1961年，澳葡政府規(guī)定博彩業(yè)須通過專營制度實施，何鴻燊看準(zhǔn)時機，重返澳門，與霍英東等人合作，一舉拿下賭場獨家專營權(quán)，邁出“賭王”之路的第一步。

20世紀(jì)90年代初，又在澳門建立“皇宮賭場”等多個賭場。除香港和澳門外，何鴻燊亦在多個國家投資，包括越南、朝鮮、菲律賓、葡萄牙等。除博彩業(yè)之外，何鴻燊的產(chǎn)業(yè)還涉及房地產(chǎn)、建筑、船務(wù)、投資等多個領(lǐng)域。

至2011年，其旗下的企業(yè)包括：澳門博彩控股有限公司、香港新濠國際集團(tuán)、香港信德集團(tuán)有限公司、澳門國際機場專營公司、王牌國際、澳門誠興銀行等。

2008年1月，福布斯雜志公布他是香港第十九位富豪；

2009年2月，福布斯雜志指出其身家因金融海嘯暴跌近9成。至2011年，其控制的資產(chǎn)達(dá)5000億港元，個人財富有700億港元在2011年福布斯香港40名富豪榜中，以31億美元（約合204億元人民幣）的身家排在第十三位。

2018年6月12日，何鴻燊退任公司主席、執(zhí)行董事及董事會執(zhí)行委員會委員職務(wù)，全面退出董事會。